Jako první hraný film na Barrandově natočil dobrodružně laděné středometrážní PRONÁSLEDOVÁNÍ (1958), tehdy ještě jako externista „vypůjčený“ z armádního studia; krátce na to už ale nastoupil ve Filmovém studiu Barrandov jako stálý zaměstnanec. První celovečerní snímek HOLUBICE (1960) znamenal průlom v dosavadním chápání filmové řeči a získal si věhlas u nás i v zahraničí. V následujícím filmu ĎÁBLOVA PAST (1961), realizovaném podle přiděleného scénáře, přistoupil inovativním způsobem k žánru historického filmu, což posléze naplno rozvinul ve své velkolepé historické fresce MARKETA LAZAROVÁ (1967), natočené podle stejnojmenné literární předlohy Vladislava Vančury, obohacené o motivy z jeho Obrazů z dějin národa českého. Snímek byl do té doby nejnákladnějším projektem tuzemské kinematografie, vyniká mimořádnou bohatostí filmového výrazu a organickým zapojením rozmanitých filmových vyjadřovacích prostředků. V roce 1997 byl v anketě filmových odborníků vyhlášen nejvýznamnějším filmem české poválečné kinematografie. Do středověku je položen i děj následujícího snímku ÚDOLÍ VČEL (1968), baladického podobenství o střetu dvou životních principů, kterým započala Vláčilova spolupráce se scenáristou Vladimírem Körnerem. Podle jeho novely vzniklo i drama ADELHEID (1969), příběh poválečného navrátilce, který v českém pohraničí zpočátku hledá jen samotu, ale nalezne zárodek vztahu, který zničí rozporuplná doba a připraví jej tak o všechny iluze.
Po obsazení Československa sovětskými vojsky v srpnu 1968 a během následné normalizace začal mít Vláčil potíže s uplatněním svých námětů a scénářů, které byly zamítány nebo odkládány (Zjevení o ženě rodičce podle svatého Jana, Valdštejn, Rallye aj.). Paralelně ale využil nabídky k práci na konkrétních filmových námětech v Krátkém filmu, kde v první polovině 70. let natočil tři výrazné dokumenty – MĚSTO V BÍLÉM (1972), KARLOVARSKÉ PROMENÁDY (1973) a PRAHA SECESNÍ (1974) a ve zlínském studiu středometrážní baladické filmy POVĚST O STŘÍBRNÉ JEDLI (1973) a SIRIUS (1974). Ve stejném období kulminují jeho problémy s alkoholem, jejichž důsledkem je nástup na delší léčení.
Do hraného filmu se vrátil snímkem DÝM BRAMBOROVÉ NATĚ (1976) natočeném na motivy románu Bohumila Říhy Doktor Meluzin s vynikajícím hereckým výkonem Rudolfa Hrušínského. Následný snímek STÍNY HORKÉHO LÉTA (1977) podle scénáře Jiřího Křižana mu přinesl hlavní cenu Křišťálový globus na 21. MFF v Karlových Varech.
Další Vláčilova tvorba už vykazuje určitou rozvolněnost, jak v motivech, tak v důslednosti stylotvorné jednoty. I přesto mají filmy KONCERT NA KONCI LÉTA (1979), HADÍ JED (1981), PASÁČEK Z DOLINY (1983), STÍN KAPRADINY (1984) a MÁG. (1987) vždy výrazné „vláčilovské“ rysy a patří k nadprůměrným dílům dobové tuzemské produkce. Z jeho pozdního díla vybočuje tematicky i stylově slovenský televizní snímek ALBERT (1985) a krátký dokumentární portrét malíře Jana Baucha PRAŽSKÝ ODYSSEUS (1989).
V roce 1994 byl Františku Vláčilovi udělen Český lev za dlouholetý umělecký přínos české kinematografii, v roce 1995 se stal prezidentem České filmové a televizní akademie. Na 33. MFF Karlovy Vary v roce 1998 získal Křišťálový glóbus za mimořádný přínos světové kinematografii. Umírá 27. ledna 1999 na komplikace spojené s prodělanou operací kyčle, poslední rozloučení proběhlo 3. února 1999.

František Vláčil se během více než 30 let režisérské dráhy etabloval na tvůrce se svébytným autorským stylem založeným na co největším využití obrazu a zvuku, pro nějž začal být časem označován jako „básník filmu“. Tematicky se většinou dotýkal otázek humanity a mravních hodnot, a i přes tuto zdánlivou „nemodernost“ se u jeho filmů už několik desetiletí dá hovořit o jistém druhu kultu, v němž se lze setkat s užíváním pojmu „vláčilovský“ jako synonymem pro lyrické vyprávění s baladickými prvky. Svou tvorbou stabilně převyšoval dobový standard tuzemské kinematografie a několikrát se dotkl hranic filmařské geniality.